国内Biotech研发管线系列 | 君实生物：一超多强，积极拓展PD-1适应症

前段时间，国内龙头药企恒瑞宣布全线停掉部分已进入一致性评价后期的仿制药项目，专心研制创新药和有核心价值的高端仿制药，引起业内一片哗然。事实上，随着"4+7"的全面实施，仿制药已经进入微利时代。不破不立，未来大部分药企将会把研发重点转向创新药。

目前，我国药企主要可以分为两种类型，BigPharma和Biotech。其中，BigPharma主代表是恒瑞、中国生物制药、石药以及豪森之类这些传统大药企，而Biotech主要代表是君实生物、百济神州、信达等新兴药企。

       （图片来源于公开资料）

如今，部分优质Biotech类药企借助融资，研发力度往往领先于传统药企。比如百济神州2018年研发投入6.79亿美元，位列研发投入TOP1，又比如，君实、信达的PD-1单抗领先恒瑞上市。

本月，笔者就带来一个全新系列"国内Biotech研发管线系列"，范围包括君实生物、百济神州、基石药业、康宁杰瑞、再鼎医药、康希诺生物、迈博药业、微芯生物、歌礼制药、百奥泰、泽璟制药、亚盛医药、天境生物以及开拓药业，笔者将按照这个顺序进行解析（由于涉及企业较多，预计该系列会在11月底完结）。

今天，笔者要解析的是君实生物的研发管线。

一超多强，积极拓展PD-1适应症，同时覆盖多个热门靶点

2018年12月，君实生物的特瑞普利单抗（研发代号：JS001，商品名：拓益）获NMPA批准上市，成为首个上市的国产PD-1单抗，单药用于黑色素瘤的二线治疗。截至2019年上半年，特瑞普利实现销售额约3.08亿元，成为君实名副其实的支柱产品。目前，君实研发管线的中心思想就是积极拓展特瑞普利其他适应症，同时覆盖BTLA、PCSK9、BLyS等多个热门靶点，目的就是形成"一超多强"的格局。

       （资料来源：公司官网）

特瑞普利，即将获批鼻咽癌、尿路上皮癌

从总体适应症布局来看，特瑞普利布局了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管癌、三阴性乳腺癌和小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肝细胞癌等多适应症。其中一线治疗黑色素瘤和鼻咽癌，治疗EGFR突变阴性和EGFR-TKI耐药之后的非小细胞肺癌的临床试验也均进入Ⅲ期临床，同时针对非小细胞肺癌和肝细胞癌也在开展新辅助和辅助治疗的临床。君实是在肺癌领域布局最广的PD-1药企之一，既有单药方案也有和化疗等联用的布局。

       （资料来源：公司官网）

从进度上来看，特瑞普利单抗预计一年内会获批鼻咽癌、尿路上皮癌两个适应症。

10月10日，在2019中国医药企业家科学家投资家大会上，北京大学肿瘤医院教授盛锡楠披露了君实生物特瑞普利单抗最新临床研究进展。盛锡楠指出，该药新的适应症鼻咽癌、尿路上皮癌已经完成关键注册临床研究，预计君实生物特瑞普利单抗一年内会获批鼻咽癌、尿路上皮癌两个适应症。

特瑞普利单抗在标准治疗失败后的局部晚期或着转移性的尿路上皮癌中，106例病人中，客观缓解率（OOR）为26.4%，疾病控制率（DCR）为16.9%。在PD-L1阳性疗效可评估的患者中，特瑞普利单抗组33例患者OOR为42.4%；在PD-L1阴性疗效可评估的患者中，特瑞普利单抗65例患者OOR为16.9%，包括1例完全缓解患者。

特瑞普利单抗治疗难治性/转移性鼻咽癌II期临床研究，自2017年4月19日至2019年2月19日，纳入我国191例受试者，总体OOR达到25.5%，在PD-L1阳性和阴性患者同样有效。

此外，特瑞普利已进行或准备好同步进行11项关键临床试验（II期或III期），部分临床试验数据如下：

特瑞普利单抗部分临床试验数据

       （资料来源：ASCO、CSCO，公司招股说明书）

特瑞普利联合化疗治疗EGFR突变阳性且EGFR-TKI耐药的晚期或复发NSCLC患者II期临床结果显示，患者应答良好。研究共纳入了40例患者，第12周评估时，ORR达32.5%；截至2019年7月25日，整体ORR达50.0%，DCR为87.5%，20例部分缓解（PR）和15例疾病稳定（SD）（包括1例未确认PR），中位缓解持续时间（DOR）达7.0个月，中位PFS达7.0个月。对于此外患者，使用特瑞普利联合化疗具有良好的抗肿瘤疗效及可控的安全性，该治疗方案有望成为此类患者一项新的标准治疗选择。

国内已上市及已报产的PD-1/L1单抗

       （资料来源：CDE）

JS002-国内首个获批临床的PCSK9单抗

JS002是国内首个获批临床的PCSK9单抗，目前已进入II期临床阶段。

目前，全球共批准上市了2款PCSK9抑制剂，分别是安进的依洛尤单抗和赛诺菲/再生元的Alirocumab。2018年8月，安进的依洛尤单抗获NMPA批准在中国上市，成为首个在中国获批的PCSK9抑制剂，用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。2019年1月，NMPA批准依洛尤单抗扩大适应症，成为中国首个获批用于降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂。

       （根据公开资料整理）

根据医药魔方全球新药库显示，目前全球共有31款针对PCSK9靶点的药品，其中已上市2款，III期临床2款。

目前共有9家国内企业布局PCSK9靶点，单抗居多，有2款小分子抑制剂。从研发进展来看，4个品种处于Ⅱ期临床阶段，1个品种处于临床Ⅰ期阶段，4个品种处于临床前阶段，目前来看，信达进展最快。

       （根据公开资料整理，若有不全处欢迎补充）

详细信息请阅读笔者之前写的文章"抢先恒瑞、君实！信达PCSK9单抗IBI306率先开展Ⅱb/Ⅲ期临床"。

UBP1213-国内首个获批临床抗BLyS单抗

UBP1213是国内首个获批临床的BLyS单抗，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE），也可用于治疗其他自身免疫性疾病，于2016年11月获NMPA批准临床。

BlyS是B淋巴细胞刺激因子，由巨噬细胞、嗜中性粒细胞及单核细胞产生，B细胞必须依靠其存活。但过量的BLyS往往会导致高水平的自身反应性B细胞并诱导B细胞变异为可产生抗体的浆细胞，从而引起SLE和其他自身免疫性疾病。BLyS抑制剂治疗SLE具有温和但已证实的疗效，推动了SLE治疗的发展。

BLyS抑制剂作用机制

    （资料来源：Frost&Sullivan）

目前全球仅有Belimumab这一款BLyS单抗上市，Belimumab由GSK研发，于2011年获FDA批准用于活跃的SLE的治疗，是50多年来首次获批的SLE特效疗法，国内尚无BLyS单抗获批。国内，有两款BLyS单抗处于临床试验阶段，分别是Belimumab和UBP1213，其中Belimumab于2014年8月获NMPA批准临床，目前处于临床Ⅲ期，预计今年将会获批上市。UBP1213目前处于临床Ⅰ期。

有分析师预计，凭借庞大的患者人群、优异的临床效果、正在扩大报销范围的中国医疗保险体系及现有治疗方案的缺陷，中国BLyS抗体市场预计于2030年将增长到人民币102亿元。

参考来源：

1、君实生物招股书       

2、创新加速，变革时代-2018年国内创新药发展回顾与2020年展望       

作者简介

菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、药研动态等。

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来源：CPhI制药在线

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